Введение

Сахарный диабет является одной из наиболее распространенных проблем со здоровьем во всем мире, от которой страдают миллионы людей. Это является результатом недостаточной секреции инсулина, действия инсулина или того и другого вместе (Американская диабетическая ассоциация [ADA], 2021). Основными типами являются диабет 1 типа, который развивается вследствие аутоиммунного разрушения бета-клеток поджелудочной железы, и диабет 2 типа, который возникает из-за резистентности к инсулину или нарушения выработки инсулина (Центры по контролю и профилактике заболеваний [CDC], 2020). Однако существует также другая, менее распространенная форма, известная как гестационный сахарный диабет, которая возникает во время беременности.

В этой статье мы сосредоточимся на понимании сахарного диабета с биохимической точки зрения. Мы исследуем, как изменения в ключевых метаболических путях приводят к гипергликемии и связанным с ней осложнениям. Кроме того, мы углубимся в роль ферментов, участвующих в метаболизме глюкозы, и их потенциальные мишени для терапевтических вмешательств.

Патофизиология сахарного диабета

Когда дело доходит до углеводного обмена, наш организм в значительной степени зависит от двух основных гормонов - инсулина и глюкагона. Инсулин, вырабатываемый бета-клетками поджелудочной железы, облегчает поглощение клетками глюкозы из кровотока, в то время как глюкагон, секретируемый альфа-клетками той же железы, стимулирует преобразование печенью накопленной глюкозы в АТФ (аденозинтрифосфат), основу для выработки энергии. Таким образом, эти противоположные действия поддерживают жесткий гомеостаз.

Однако у диабетиков либо не вырабатывается достаточное количество инсулина, как при СД 1 типа, либо они становятся устойчивыми к его воздействию, что характерно для СД 2 типа. Это приводит к высокому уровню сахара в крови (гипергликемия), что приводит к различным осложнениям, таким как заболевания почек, слепота, повреждение нервов, болезни сердца, инсульт и ампутация нижних конечностей (ADA, 2021; CDC, 2020).

Роль ферментов в метаболизме глюкозы

Несколько ферментов играют решающую роль в метаболизме глюкозы. Среди них фосфофруктокиназа (PFK), аллостерический фермент, катализирующий первую стадию гликолиза, превращающую фруктозо-6-фосфат во фруктозо-1,6-бисфосфат. Его ограничивающий частоту развития характер делает PFK подходящей мишенью для противосудорожной терапии (Bush et al., 2009). Аналогичным образом, пируваткиназа (ПК), другой важный фермент, преобразует пируват, полученный из гликолитического промежуточного продукта, в PEP (пироглутамилэтиламид) для вступления в цикл TCA. Дефицит ПК приводит к некетотической гипогликемии, тогда как избыточная экспрессия вызывает сахарный диабет 2 типа (Romanelli et al., 2014).

Глюкозо-6-фосфатаза (G6Pase), мембраносвязанный фермент, гидролизует G6P с образованием глюкозы и Pi, обеспечивая таким образом субстрат для дальнейших гликолитических реакций. Ингибирование G6Pase было предложено в качестве стратегии борьбы с ожирением и диабетом (Zhou et al., 2017). Более того, HSL (гексозаминидаза), экзо-альфа-глюкозидаза, расщепляет сложные олигосахариды на более простые сахара, играя ключевую роль в всасывании глюкозы в кишечнике (Johansson et al., 2015).

Нацеливание на эти ферменты открывает многообещающие возможности для лечения диабета. Тем не менее, достижение баланса между эффективностью и безопасностью остается сложной задачей из-за их основных физиологических функций. Таким образом, разработка селективных ингибиторов/активаторов остается важной областью исследований.

Терапевтический потенциал воздействия на ключевые ферменты

Недавно в нескольких исследованиях был изучен потенциал воздействия на ключевые ферменты, участвующие в метаболизме глюкозы, для терапевтических вмешательств. Например, было обнаружено, что PFK усиливается в адипоцитах человека при воздействии диеты с высоким содержанием жиров, что позволяет предположить связь между активностью PFK и сопутствующими заболеваниями, связанными с ожирением, включая сахарный диабет 2 типа (Yang et al., 2018). И наоборот, подавление экспрессии PK улучшало чувствительность к инсулину и снижало уровень глюкозы в крови у мышей db/db, что указывает на его потенциал в качестве нового антидиабетического средства (Liu et al., 2019).

Аналогичным образом, ингибирование G6Pазы показало многообещающие результаты при лечении не только диабета, но и других состояний, связанных с повышенным уровнем глюкозы, таких как алкогольный гепатит и повреждение сердца после инфаркта миокарда (Li et al., 2015; Wang et al., 2018).

Более того, небольшие молекулы, модулирующие активность HSL, обладают большим трансляционным потенциалом. Например, LASI6330, мощный и специфический ингибитор HSL, снижал концентрацию глюкозы в плазме натощак, не вызывая гипогликемии у крыс, которых кормили диетой с высоким содержанием жиров/холестерина (Wu et al., 2018).

Несмотря на эти обнадеживающие результаты, разработка эффективных методов лечения по-прежнему сталкивается с многочисленными препятствиями, включая побочные эффекты, плохую биодоступность и быстрое развитие лекарственной устойчивости. Следовательно, продолжающиеся исследовательские усилия, направленные на оптимизацию этих препаратов, остаются критически важными для улучшения результатов лечения пациентов.

Заключение

Понимание сахарного диабета с биохимической точки зрения дает ценную информацию о его патогенезе и потенциальных стратегиях лечения. Хотя современные методы лечения приносят некоторое облегчение, они не затрагивают лежащие в основе заболевания молекулярные механизмы. Таким образом, выявление и нацеливание на ключевые ферменты, участвующие в метаболизме глюкозы, открывает огромные перспективы для разработки более эффективных и персонализированных лекарств от диабета.